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水果老虎機:中國科學家分析了ridgevir與新冠狀病毒重要靶點的結合結構,揭示了其抑制機制

時間:2020/5/2 12:47:24   作者:   來源:   閱讀:0   評論:0
內容摘要:本論文為目前正在研究的其他潛在抗病毒藥物的研究和開發提供了結構基礎。了解到,中國科學院上海藥物研究所,結合浙江大學,北京協和醫學院醫院和其他機構,首次分析了高分辨率冷凍電子顯微鏡RNA復制酶的結構,一個重要的新冠狀病毒的藥物目標,結合山脊路,山脊路抑制RNA擴展的機理,為基于病毒...
本論文為目前正在研究的其他潛在抗病毒藥物的研究和開發提供了結構基礎。
了解到,中國科學院上海藥物研究所,結合浙江大學,北京協和醫學院醫院和其他機構,首次分析了高分辨率冷凍電子顯微鏡RNA復制酶的結構,一個重要的新冠狀病毒的藥物目標,結合山脊路,山脊路抑制RNA擴展的機理,為基于病毒基因復制酶的抗新型冠狀病毒藥物和廣譜抗病毒藥物的研發提供了理論機制和結構基礎。國際權威學術期刊《科學》于北京時間2020年5月1日在網上公布了研究結果。

新冠病毒是一種正鏈RNA病毒,是已知RNA病毒中基因組最大的病毒。新型冠狀病毒主要通過粘膜系統感染人體細胞。進入細胞后,病毒基因開始翻譯病毒復制所需的蛋白質。病毒的大規模復制需要其遺傳物質RNA的快速合成。其核心成分是RNA復制酶,是冠狀病毒復制的核心成分。

目前,新冠肺炎尚無特效藥物。對病毒生命周期至關重要的酶是很好的抗病毒藥物靶點。其中,RNA復制酶是許多核苷類藥物的主要靶點。目前正在進行臨床試驗的幾種核苷類藥物,包括radclivir,都是靶向RNA復制酶。Redseville是一種前藥形式,在體內代謝成三磷酸形式的活性產物,導致病毒RNA鏈延伸失配或終止。

為了解釋核苷藥物的抗病毒活性的好機制如山脊路,上海藥物研究所與浙江大學,北京協和醫學院醫院和其他單位,成功地分析了單一結構分辨率為2.8的新冠狀病毒RNA復制酶和冷凍電子顯微鏡結構分辨率為2.5的RNA和抑制劑山脊路46天后日夜戰斗。經過全面的研究和分析,新型冠狀病毒的RNA復制酶在復制RNA延伸的過程中構象變化不大,是一種非常有效的酶,這說明了新型冠狀病毒的高傳染性。RNA復制酶識別RNA而不識別DNA,結合RNA沒有序列特異性。

本研究闡述了Ridgeway是如何進入病毒復制活性中心,共價插入病毒基因組從而抑制病毒復制的,并從結構上解釋了Ridgeway的抗病毒機制。通過對脊髓灰質炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒等RNA病毒的比較分析,發現其活性中心高度相似,說明RNA復制酶在基因復制中的作用機制相似。該復合物的結構為廣譜抗病毒藥物的開發提供了結構基礎。

reicevir復合物的結構為目前正在研究的其他潛在抗病毒藥物的研究和開發提供了結構基礎,有助于潛在結合模式的研究,為設計更強、更高效、更特異的抗冠狀病毒藥物提供了理論支持。

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